26個亮點！新藥品注冊管理辦法（征求意見稿）亮點解讀

        首先，讓小妖翻滾一下。守了半年，真的是半年，從各種網絡緋聞版到今天的正式稿件，小妖看到了整個“變形”過程。 
        注冊管理辦法作為流程性法規，小妖一直站在一個操作者的角度將他作為一個注冊說明書看待，所以在這份征求意見稿出臺的時候，自然有一些自言自語的翻滾。 
1、藥審機構的職能 
        第十條：藥審機構可根據產品風險和技術審評需要提出現場檢查、樣品注冊檢驗等要求，并綜合現場檢查、樣品注冊檢驗等報告做出技術審評結論。 
        這條看起來很平常?？墒荈DA就是這么干的。也就是說，民間猜測的CFDA的模式會趨向于美國FDA的模式是真的。CDE可能變成一個大中心，獨立進行受理，收回省局的受理、批準權。省局將只有日常監管和補充申請審核的權利。而且CDE可以發起有因核查、復核檢驗。FDA并非以復核檢驗為申報必須條件，一切都是因風險而選擇的。那以后中檢院的職能會不會有所改變呢？這里的藥審機構定義是CDE，注意，是CDE，因為規定了國家局的職能是建立科學規范、完善高效的審評審批體系，省局沒這職能，所以不包含省局技術審評部門。 
2、溝通機制 
        一直都說FDA的pre-meeting很好，提前溝通，確定怎么做，然后去做?，F在CDE也有這個過程了。溝通發起的時間段分別是：IND錢，后續臨床試驗（沒寫一定是三期之前，可能一期完成，二期開始也可以），變更資料（臨床時常見），上市前。大約三個關鍵階段，和所謂的三報三批差不多的意思，只是可以提前溝通了。這里的溝通機制僅針對創新藥。又是鼓勵創新的一個舉措。也對，老產品你有對照，也沒啥可溝通的。 
3、專家咨詢制度 
        專家咨詢制度一直以來都是有的，所謂專家委員會審評，也有很多咨詢公司的老師談業務的時候就說自己的CDE的審評專家委員會成員。不太清楚這里的專家制度如何建立，委員會成員是否需要考核或者政審什么的，民間人士是否可以報名。 
4、舉行聽證 
        這四個人引起小妖的注意。聽證這件事在其他行業聽得很多，什么水電煤費漲價……涉及公共利益的重大許可事項，公告聽證，這是藥監局首次。我說的不是審批前的聽證，這里也沒有強調說只有審批前，CDE開一個專家會，企業座談會，而是重大事項。第一百六十二條的復審也提到了專家復審，且是投票表決，少數服從多數。也就是說，如果是涉及像近年被媒體炒得水生火熱的疫苗事件的問題，對企業的懲處可能是有聽證會的。行政處罰可能會有聽證，這件事貌似和行政法有所出入，不過公開聽證是好事，信息透明度的增加，也是監管權威性的增加。 
5、多次提到公開透明、定期發布 
        好吧，小妖的目標就一個：收費數據庫沒有市場。其實現在各大公司為啥要用收費數據庫？就是因為很多信息藥監局分散在各個部門的官網，自己要整合太麻煩了。這事兒吧，其實藥監局自己能完成，就是及時公布公開透明就好。 
但也不排除公開過度的情況。比如說，第一百零七條，食品藥品監管總局在公開的平臺對外公示備案信息。這個和后面說到保密義務是不是矛盾??？企業備案信息如果會被完全公開，BE備案啥的，你又說有義務對企業的技術秘密和數據負有保密義務…… 
6、優先審評制度 
        根據臨床需求和藥品特點……藥品特點，我能理解，藥監局有足夠的專業能力判斷。臨床需求……這事兒是衛計委負責還是發改委？ 
7、保密義務 
        不知道會不會簽署保密協議，但這條是對企業的基本尊重。如果真要鼓勵創新，這條如果變成一紙空文，恐怕傷了很多人的心?？瓷厦娴谖鍡l吐槽，既然說保密了，別啥備案都公開啊…… 
8、已上市產品持續研究 
        各位，一致性評價的事情不要再做藥監局會半途而廢的美夢了……今后，只要是已上市產品，企業都必須進行上市后的持續性研究。分分鐘可以要求你交各種藥學資料、臨床數據。 
9、注冊專員 
        單獨對應要求，一個項目只有一個注冊專員，一個注冊專員可以負責多個產品，一個企業可以有多個注冊專員，但該專員需要負責。這不是專員，是總監，高級總監。請看一百四十一條：食品藥品監管部門對報送虛假資料和樣品的申請人和注冊專員建立不良行為記錄，并予以公布。這職責，跟質量受權人一個級別啊，必須要高薪??！ 
10、國際通則 
        這版的征求意見稿里多次出現了國際通則……法規、技術指導原則不是死的，如果你是新藥，符合國際通則，請繼續，科學才是說話的根本，記得善用溝通機制，但也別妄想拿出一個什么國際通行規則來規避國內更高的技術要求。 
11、境外臨床試驗 
        申請境外預防用生物制品臨床試驗的，申請人應當提供境外預防用生物制品在原產國使用的安全性和有效性數據。也就是說，進口疫苗要在中國上臨床，請你先提供海外臨床數據作為安全性、有效性依據，合格了再讓你上。并不是說我國承認海外臨床數據。 
12、臨床藥品必須符合GMP 
        以前一直有人糾結于是GMP還是GMP-like，現在明確了，必須符合GMP。但這對新藥來說，到底是先有臨床，還是先有GMP？這個還得配套GMP認證看。FDI已經下放GMP認證工作了，但對生物制品、無菌制品來說，大家一定記得他們的GMP證，當時在新版GMP的時候是總局批準的。那么以后新廠新品種，要怎么先過GMP再進行臨床樣品生產？ 
對此，蒲友lfutang留言：關于符合臨床試驗用藥應符合GMP這一說法。說的是符合GMP，也就是說整個過程應該符合GMP，并不需要先經過GMP認證。至于誰來判斷你是否符合GMP，首先自己在生產臨床試驗用藥時應確保符合GMP；二是在批準前檢查時可以核查你是否真的符合GMP；是否符合不是用證書而是用核查。這是符合國際慣例，同時與現行政策延續的一個最合理的說法。 
同時，如何符合，那就是：1）生產之前應該有確定的處方、工藝，并得到批準；2）起始物料（API和輔料）應該由確定的質量標準和供應商，并得到批準；3）生產設施、設備、儀器應經過確定；4）分析方法應經過驗證；5）生產工藝是否需要經過驗證我沒法確定，因為在歐洲的附錄13中并沒有明確，當然最好是經過驗證的；6）生產過程、檢測過程應符合批準的工藝、分析方法；7）產品符合既定的質量標準；8）應經過質量受權人放行的。綜合所述，除了GMP中的一個詞“符合注冊”沒法實現外，其他都應該能實現。 
13、第三方 
        第三方的資質不知道是什么，但多次提到了。這里的對于樣品的檢驗等方面，第三方均可以介入。征求意見稿里只有“具有相關資質和檢驗檢測能力的”，不知道相關資質是啥證。 
14、BE備案 
        征求意見稿第三十七條。應當向食品藥品監管總局提出臨床試驗申請，或者進行生物等效性試驗的備案。 
臨床申請，或者BE備案?？辞宄?，這里沒有BE申請。BE是備案的。 
15、臨床期間變更備案制 
        這條讓小妖長出一口氣，希望這是對藥學研究的重大利好。第五十條臨床試驗過程中發生藥學方面變更的，申請人在參照相關技術指導原則進行相應的技術研究工作后，評估其變更對藥物安全性、有效性和質量可控性等的影響，可以通過備案方式提交。臨床過程中，各種變更太常見了，畢竟臨床階段也是研究階段，我們需要通過臨床信息反饋變更一些處方或者劑量，如果不讓變，或者變更程序太麻煩，就是典型的生產關系阻礙生產力了。也就是審批流程阻礙研發進度了。 
16、風險管理 
        注冊管理辦法征求意見稿里提到了風險管理，這可不是GMP文件，而是真正從藥品生命周期源頭告訴企業，責任主體是企業，請你都評估好，到時候別說“你藥監局批給我的……”藥監局不是頂鍋的媽。 
17、省局職能 
        日常管理，上市監查，被“抄報”。不能說那些受理審批的權利被收，但……還是看二級文件出來的具體流程圖吧。上市許可，這次的征求意見稿里不分新藥和還是仿制藥，一句話：向食品藥品監管總局提出上市申請，食品藥品監管總局作出行政許可決定的過程。同時看一眼第一百零五條食品藥品監管總局對藥品有效性、安全性和質量可控性等沒有影響的變更，實施備案管理。備案管理都是總局的了……心疼省局注冊處。 
18、臨床價值導向 
        創新藥應當具有明確的臨床價值；改良型新藥應當比原品種具有明顯的臨床優勢；仿制藥應當與原研藥品質量和療效一致。之前受藥價招標、規避專利的因素影響，很多企業創造了特有規格、劑型，看起來這條路行不通了。有效性、安全性、質量可控性……有效性第一位，和原版本的安全性第一位不一樣哦~ 
19、API不再單獨接受上市申請 
        這句話在七十四條，但影響這個行業的70%。API沒有單獨上市渠道了，只有關聯申報。一場API和制劑的宮斗劇即將展開。 
20、輔包聯報明確 
        第八十五條，再次強調原料藥與制劑的聯報。根據小妖的19條吐槽，很好，這API似乎早晚也會和美國一樣走上備案的路。DMF庫、DII庫，橙皮書……近在眼前的樣子。 
21、不批準范圍 
        不批準范圍好多條。其中API來源不符合規定的，以上兩條已經吐槽。至于第七條“與國內已上市生物制品結構不完全相同，或者改變其臨床特性、制劑特性、細胞基質等的藥品注冊申請，申請人無法證明其技術創新性且臨床價值與原品種比較具有明顯優勢；”其實小妖比較想問，生物制品結構完全相同的定義，生物制品結構完全相同的有多少……生物類似物將如何定義。 
22、分類轉變 
        這個在原先的28號令里比較常見，所謂的3轉6.因為境內有同類產品上市了，原先的3類轉6類。那么在新分類的情況下，這次的征求意見稿第九十二條很明確，審評期間，藥品注冊分類和技術要求不因相同活性成份的制劑在境內外獲準上市而發生變化。雖然是小小一條，但提請各位注冊人員注意，這是個好事，不用轉換奔波了。 
23、審評期間補充申請 
        這是小妖喜聞樂見的一條，審評期間是可以有變更的，而且是補充資料的方式。審評過程中，申請人可通過補充資料的程序對注冊申請表中除處方、原輔料和標準以外其他登記事項的變更提交申報資料。 
24、再注冊時限 
        提請注意：第一百零三條批準藥品注冊批件效期延續的，可依據其風險控制情況，批準其延續的期限。也就說，如果你的產品足夠安全，不排除注冊批件有效期是永久，來個一二十年的……不一定再是五年一次了。 
25、專利公示 
        以前一直有爭議，就是藥監局該不該管專利，但現在看起來藥監局的做法很聰明。你提供了不構成侵權的申明，那么我就公示，至于如果有侵權嫌疑，被疑似侵權的又不告你……那也沒問題對吧，也不需要藥監局多事，反正我公告了。 
26、中藥保護 
        第七十二條和一百二十二條都提到了“中藥、天然藥物創新藥可依申請在獲得上市許可的同時自動獲得中藥品種保護”。你不做中藥，不知道這條多牛掰~一旦批準，停止受理其他的同品種產品。也就是說，若干年之后，我們的中藥、天然藥物創新藥將成片成片地成為獨家品種。各種中藥、天然藥物創新藥將出現，而且市場無敵手。招標定價，妥妥自由，臨床試驗全部是和化藥或者安慰劑做對照……創造一片獨家品種新森林。當然，這是想象。這條顯然是趨向于保護民族傳統醫藥的，鼓勵創新的。以往一個中藥保護的研發成本據說不小于五百萬，目前的法規下一年也批不了幾個。希望這條加入可以推動民族醫藥，天然藥物創新藥產業。 
        總的來說，這次的征求意見稿還是認認真真地對28號令進行了突破，明確規定了一些原本模棱兩可的問題，就好像他們留下的信箱一樣ypzcglbf@cfda.gov.cn，小妖一開始還以為管理員的臉滾鍵盤了，結果發現是藥品注冊管理辦法的縮寫……但對于很多RA來說，這也可以是“一篇政策給老板煩”的縮寫。